Caratterizzazione genomica dell'HLA e del pattern aminoacidico nei bambini affetti da LLa e trattati con l-asparaginasi nel protocollo AIEOP-LL 2009

Abstract

Abstract La L-Asparaginasi è un farmaco cardine nel trattamento della Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA). Essa esplica la propria attività antileucemica mediante la deplezione dell asparagina, aminoacido essenziale per i linfoblasti, che non sono capaci di sintetizzarlo. Esistono due forme: una di origine batterica (da Escherichia Coli) e una di origine vegetale (da Erwinia). Tra le complicanze più severe correlate all utilizzo dell asparaginasi vi sono le reazioni allergiche, la pancreatite, la trombosi venosa profonda. Di conseguenza diventa di fondamentale importanza identificare preventivamente i soggetti, geneticamente determinati, a più elevato rischio di eventi collaterali gravi. Obiettivi 1.Identificare i pazienti a più alto rischio d ipersensibilità alla formulazione di L-Asparaginasi attualmente in uso (Forma Peghilata da E. Coli PEG-ASP) 2. Caratterizzare il profilo aminoacidico dei bambini con LLA sottoposti a terapia con L-Asp, durante la fase di esposizione al farmaco. 3. Confermare la correlazione tra il locus HLA-DRB1 e l insorgenza di complicanze post Asparaginasi. Materiali e metodi: Da Dicembre 2010 a Maggio 2016 sono stati arruolati nel Protocollo AIEOP LLA2009, 87 pazienti, 44 maschi (51%) e 43 (49%) femmine. Abbiamo raccolto e analizzato il plasma di questi pazienti in specifici time-points, valutato il profilo aminoacidico e studiato l HLA con particolare riferimento al locus DRB1 mediante sequenziamento. Risultati: Nella popolazione esaminata si sono verificati 18 (20.7%) eventi avversi: 13 reazioni allergiche (15%), 3 casi di Trombosi Venosa Profonda (TVP) (3.4%), 2 casi di Pancreatite (2.3%). Relativamente al profilo aminoacidico, sono state evidenziate basse concentrazioni di asparagina ai time-points +26 e +33. Su 18 pazienti analizzati, 7 hanno presentato iperfenilalaninemia e 15 pazienti presentano un aumento della treonina al giorno + 26. La tipizzazione HLA a bassa risoluzione dei pazienti che hanno presentato una reazione allergica all asparaginasi ha mostrato i seguenti risultati, 4 (30%) su 13 pazienti presentavano l aplotipo DRB1 07. Conclusioni I nostri dati confermano la correlazione tra specifiche variabili, età, sesso, immunofenotipo e il verificarsi di eventi avversi. I profili amminoacidici studiati, per quanto il campione sia esiguo, confermano la riduzione dei livelli di asparagina e in parte anche della glutamina dopo la somministrazione del farmaco ed evidenziano un dato nuovo, cioè che l asparaginasi potrebbe in qualche modo influenzare il pattern di altri importanti aminoacidi (fenilalanina e treonina). Il nostro studio, in linea con la letteratura più recente, conferma inoltre, la correlazione tra la presenza dell aplotipo HLADRB1 07 e le reazioni allergiche ASP-correlate.