Role of the central serotonin2B receptor in the regulation of ascending dopaminergic pathways: relevance for the treatment of schizophrenia and drug addiction

Abstract

Lorsque j ai commencé ma thèse en Neuropharmacologie, le rôle fonctionnel du récepteur serotoninergique2B (5-HT2B) central n était guère connu. En effet, peu d études avaient porté sur son impact au sein du système nerveux central. En particulier, il était établi que les récepteurs 5-HT2B, sans effet au niveau de la voie dopaminergique (DA) nigrostriée, sont capables d exercer un contrôle tonique excitateur sur l activité de la voie DA mésoaccumbale. Sur la base de cette régulation différentielle des voies DA sous-corticales, il avait été proposé que les antagonistes du récepteur 5-HT2B pourraient constituer des outils pharmacologiques pertinents pour le traitement des pathologies liées à une dysfonction du système DA et requérant une modulation indépendante des voies DA ascendantes, telles que la schizophrénie. Cependant, l effet du blocage des récepteurs 5-HT2B au niveau de la voie DA mésocorticale, laquelle joue un rôle pivot dans le bénéfice thérapeutique des antipsychotiques (APs) atypiques, n avait jamais été exploré. De plus, le blocage du récepteur 5-HT2B réduit les réponses neurochimiques et comportementales induites par l amphétamine et la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine, suggérant que ce récepteur pourrait également représenter une cible pharmacologique intéressante pour le traitement de l addiction. Néanmoins, la possible implication de ce récepteur dans les effets de la cocaïne, l une des drogues les plus consommées au monde, restait alors inconnue. L objectif de cette thèse était d étudier l influence exercée par le récepteur 5-HT2B sur l activité DA basale et activée par la cocaïne, afin d évaluer le potentiel thérapeutique de ce récepteur dans le traitement de la schizophrénie et de l addiction. A cette fin, nous avons étudié les effets de deux antagonistes puissants et sélectifs du récepteur 5-HT2B (RS 127445 et LY 266097) sur l activité DA, en utilisant des approches biochimiques, électrophysiologiques et comportementales chez le rat. Un premier groupe d expériences a mis en évidence l existence d un contrôle tonique inhibiteur exercé par le récepteur 5-HT2B sur la libération de DA dans le cortex préfrontal médian (CPFm). Ce résultat, démontrant que les récepteurs 5-HT2B régulent de manière différentielle les trois voies DA ascendantes, indique que les antagonistes du récepteur 5-HT2B présentent un profil d action idéale pour restaurer une fonction DA normale chez les patients schizophrènes. De plus, les antagonistes 5-HT2B se révèlent efficaces dans plusieurs modèles classiquement utilisés pour prédire l efficacité des APs, alors qu ils n ont pas d effet dans une tâche comportementale prédisant la tendance des APs à induire des effets secondaires moteurs. Un second groupe d expériences visant à étudier les mécanismes sous-tendant le contrôle différentiel exercé par le récepteur 5-HT2B sur l activité DA montre que les effets opposés induits par les antagonistes 5-HT2B sur la libération de DA dans le CPFm et le noyau accumbens (NAc) résultent d une interaction fonctionnelle avec les récepteurs 5-HT1A exprimés dans le CPFm. Enfin, le blocage du récepteur 5-HT2B supprime l hyperlocomotion provoquée par la cocaïne. Cet effet, qui se produit indépendamment de la libération de DA dans le NAc et le striatum, où l activité DA est liée aux effets comportementaux induits par la cocaïne, implique une interaction post-synaptique dans les régions DA sous-corticales. En conclusion, le travail accompli au cours des quatre années passées apporte des informations substantielles quant au rôle fonctionnel du récepteur 5-HT2B dans la régulation des voies DA ascendantes. En outre, l ensemble de nos résultats permet non seulement d améliorer la compréhension de l interaction des systèmes DA et 5-HT, mais aussi de mettre en avant le potentiel thérapeutique des antagonistes du récepteur 5-HT2B pour le traitement de la schizophrénie et de l addiction à la cocaïne.