Progettazione e sintesi di nuovi ligandi sigma-1 bifunzionali con attività antiossidante

Abstract

Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate da un eziologia multifattoriale ascrivibile all interazione di diversi fattori endogeni ed esogeni. Sebbene le manifestazioni cliniche delle diverse malattie siano eterogenee, alcuni meccanismi patogenetici sono comuni, tra questi annoveriamo il misfolding proteico, la disomeostasi dei metalli (ioni Fe2+, Zn2+, Al3+ e Cu2+), la produzione di specie reattive dell ossigeno (ROS), lo stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale. Numerose ricerche hanno messo in luce il ruolo chiave svolto dai ROS sia nell insorgenza sia nella progressione delle malattie neurodegenerative. A metà degli anni 90 è stato suggerito il coinvolgimento del recettore sigma-1 nei meccanismi che mediano la neuroprotezione. Questa proteina è localizzata a livello della Mitochondrial Associated Membranes (MAM), dove modula il flusso di ioni Ca2+ dal reticolo endoplasmatico (ER) ai mitocondri, agendo da chaperone molecolare. Data la localizzazione del recettore sigma-1 e le funzioni a esso associate, il mio lavoro progettuale è stato indirizzato allo sviluppo di agonisti sigma-1 dotati di attività antiossidante. I ligandi bifunzionali sintetizzati sono caratterizzati da un moiety sigma-1 condensato con l acido lipoico, che come ben noto è considerato un antiossidante universale . Studi in vitro di binding riportati in letteratura recettoriale sigma-1/sigma-2 hanno evidenziato come il gruppo prossimale e la sua distanza dal centro basico siano pivotali per l affinità sigma-1 e per discriminare il sito sigma-2. I ligandi 13 e 25 hanno esibito una elevata affinità per i recettori sigma-1 (Ki sigma-1 = 5.56 ± 0.5 e 1.8 ± 0.2 nM rispettivamente) e una buona selettività nei confronti del sottotipo sigma-2 (Ki sigma-2/Ki sigma-1 = 414 e 354 rispettivamente). In misura minore, lo stesso trend di affinità sigma-1 (Ki sigma-1 = 17.7 ± 1.5 e 6.1 ± 0.4 nM rispettivamente) e di selettività (Ki sigma-2/Ki sigma-1 = 106 e 204 rispettivamente) sono stati riscontrati sui loro corrispondenti enantiomeri R-13 ed R-25. Risultati interessanti in termini di affinità sigma-1/sigma-2 sono stati trovati anche per i composti 12 (Ki sigma-1 = 1.14 ± 0.8, Ki sigma-2 = 14 ± 02 nM), 22 (Ki sigma-1 = 0.4 ± 0.0, Ki sigma-2 = 11.25 ± 0.55 nM) e 23 (Ki sigma-1 = 1.25 ± 0.25, Ki sigma-2 = 35 ± 2.5 nM). Rimane da investigare l attività esplicata sui recettori sigma-1, se agonista o antagonista e, le loro proprietà antiossidanti.