Mitochondrial biogenesis, protein misfolding and cellular stress response in aging and in neurodegenerative disorders: proteomic approach

Abstract

Il genoma mitocondriale gioca un ruolo chiave nell¡¯invecchiamento e nei disordini neurodegenerativi. La disfunzione mitocondriale ¨¨ infatti caratteristica di diversi disordini, ed il danneggiamento mitocondriale determinerebbe un¡¯alterata attivit¨¤ della catena respiratoria come riscontrato nel morbo di Parkinson, nella malattia di Alzheimer e nella malattia di Huntington. Tali disfunzioni nell¡¯attivit¨¤ del complesso respiratorio, possibilmente associati con le alterazioni del bilancio ossidante/antiossidante, si pensa siano alla base dei difetti del metabolismo energetico ed inducano la degenerazione cellulare. Uno dei principali sistemi redox intracellulari coinvolti nella neuroprotezione ¨¨ il sistema dei vitageni che potrebbe essere un potenziale target per un nuovo intervento citoprotettivo. I vitageni codificano per le proteine citoprotettive: heat shock protein Hsp-70 ed heme ossigenasi-1 HO-1, come anche per la tioredoxina reduttasi e le sirtuine. Bis(2-hydroxybenzylidene)acetone ¨¨ un potente induttore della risposta della fase 2 attraverso la via dell¡¯ Keapl-Nrf2-ARE, per studiare gli effetti protettivi di molecole ad attivit¨¤ antiossidante, tra cui l¡¯HBB-2. E¡¯ stato ipotizzato il ruolo di un composto antiossidante di sintesi come il bis(2-hydroxy-benzilidene) acetone o HBB-2, quale modulatore dei vitageni per un possibile suo impiego in vivo ed ¨¨ stato ipotizzato anche un suo effetto neuroprotettivo in cellule umane di neuroblastoma di tipo SH-SY5Y esposte a stress nitrosativo indotto dal SIN-1, per sostenere l¡¯ipotesi che l¡¯HBB potrebbe avere effetti anti-aging nel Sistema Nervoso centrale (SNC). La nefropatia diabetica (DN) ¨¨ una delle pi¨´ gravi complicanze del diabete di tipo 1 e tipo 2 ed ¨¨ la principale causa di dialisi nel mondo occidentale. La predisposizione alla nefropatia diabetica (DN) ¨¨ fortemente associata con un polimorfismo nel gene CNDP1, che codifica per la proteina carnosinasi del siero (CN1). CN1 ¨¨ un dipeptidasi che catalizza l'idrolisi del dipeptidi carnosina, anserina e omocarnosina. E¡¯ stato ipotizzato il metabolismo della carnosinasi renale nei topi db / db. L¡¯attivit¨¤ renale di CN1 aumenta con l'et¨¤ ed era significativamente pi¨´ alta nei topi diabetici rispetto ai controlli. Il trattamento con carnosina impedisce le alterazioni del metabolismo della carnosina renale. Depositi di amiloide, costituiti da aggregati di ¦Â-amiloide, sono una caratteristica di molte malattie neurodegenerative, come, l¡¯ Alzheimer, il decadimento cognitivo lieve e il morbo di Parkinson. Inoltre sono stati recentemente implicati nella patogenesi del danno retinico, cos¨¬ come le malattie di degenerazione maculare e glaucoma et¨¤-correlate. Il glaucoma ¨¨ una neuropatia ottica progressiva caratterizzata da degenerazione del tessuto neuronale dovuto alla perdita di cellule gangliari della retina (RGCs), con compromissione del campo visivo nel tempo. Diverse investigazioni sperimentali dimostrano dimostrano un legame tra AD e glaucoma. Di conseguenza, i farmaci designati a target ¦Â-amiloide sono stati scoperti ridurre la degenerazione apoptotica di RGCs, osservata in vitro e in vivo. Inoltre, la presenza di livelli aumentati di ¦Â-amiloide caratterizza il glaucoma come una malattia misfolding e suggerisce anche un ruolo per lo stress ossidativo nella patogenesi del danno retinico degenerativo associato al glaucoma. Il presente studio elucida sulla risposta allo stress cellulare nelle cellule periferiche in pazienti con glaucoma rispetto ai volontari sani, al fine di ottenere informazioni sui meccanismi patogenetici che operano nel danno neurodegenerativo associato a questa malattia e sfruttare il possibile ruolo dei vitageni per nuovi targets terapeutici e per limitare il danno ossidativo associato alla degenerazione che si verifica nel glaucoma.